Миртазапин (МНН)

Блокирует центральные пресинаптические и постсинаптические альфа₂-адренергические тормозные рецепторы, усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу. Является сильным антагонистом серотониновых 5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторов, практически не взаимодействует с 5-HT_1А- и 5-HT_1B-рецепторами. Миртазапин является также сильным антагонистом гистаминовых H₁-рецепторов, что обусловливает его седативный эффект. Слабо влияет на альфа₁-адренорецепторы и холинорецепторы. Действие на периферические альфа₁-адренергические и мускариновые рецепторы обусловливает развитие ортостатической гипотензии и антихолинергических эффектов.

Наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушение сна (особенно в виде ранних пробуждений), снижение массы тела, суицидальные мысли и лабильность настроения. В клинических условиях проявляются анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин эффективен при тревожных депрессиях. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 1–2 нед лечения.

Быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, прием пищи практически не влияет на скорость и полноту всасывания. Cmax достигается через 2 ч, абсолютная биодоступность — около 50%. Css в плазме достигается в течение 5 дней и пропорциональна дозе в интервале доз 15–80 мг. При концентрациях 0,01–10 мкг/мл на 85% связывается с белками крови. Основные пути биотрансформации — деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией метаболитов с глюкуроновой кислотой. Изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 цитохрома Р450 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, CYP3A4 — в образовании N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Некоторые метаболиты фармакологически активны, но их концентрация в плазме очень мала. Выводится с мочой (75% дозы) и фекалиями (15%). (−)-Энантиомер выводится в 2 раза медленнее, чем (+)-энантиомер. Т1/2 составляет 20–40 ч (у мужчин — 26 ч, у женщин — 37 ч). Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Гиперчувствительность, одновременный прием с ингибиторами МАО.

При беременности возможно только в случае крайней необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований по применению у беременных женщин не проводили).

Тератогенные эффекты. В экспериментальных исследованиях репродукции у животных при введении миртазапина беременным крысам и кроликам в дозах до 100 мг/кг и 40 мг/кг соответственно (в 20 и 17 раз превышают МРДЧ, рассчитанную в мг/м²) тератогенного действия не выявлено. Однако у самок крыс, получавших миртазапин, было отмечено увеличение постимплантационных потерь, снижение веса детенышей при рождении и увеличение смертности детенышей в первые 3 дня лактации. Причина отмеченных явлений неясна, они наблюдались при дозах, в 20 раз превышающих МРДЧ, но не были отмечены при дозах, эквивалентных 3 МРДЧ.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (нет данных о проникновении в грудное молоко).

По результатам контролируемых испытаний продолжительностью 6 нед прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов примерно 16% из 453 пациентов, получавших миртазапин, в сравнении с 7% из 361 пациента, получавших плацебо. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, связанные с прекращением лечения и признанные обусловленными миртазапином (т.е. наблюдавшиеся на фоне лечения миртазапином по крайней мере в 2 раза чаще по сравнению с плацебо), включают следующие: сонливость 10,4% (2,2%), тошнота 1,5% (0%).

Далее представлены побочные эффекты, которые наблюдались в кратковременных (6 нед) плацебо-контролируемых испытаниях в 1% и более случаев и были более частыми, чем в группе плацебо (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо). Следует иметь в виду, что эти данные не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы отличаются от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Приведенные цифры частоты встречаемости побочных эффектов могут отличаться от полученных другими клиническими исследователями, однако они могут дать врачу сведения относительного вклада самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов в изучаемой популяции.

Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость 54% (18%), астения 8% (5%), головокружение 7% (3%), необычные сновидения 4% (1%), нарушение процесса мышления 3% (1%), тремор 2% (1%), спутанность сознания 2% (0%).

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту 25% (15%), повышение аппетита 17% (2%), запор 13% (7%).

Прочие: повышение массы тела 12% (2%), гриппоподобный синдром 5% (3%), боль в спине 2% (1%), миалгия 2% (1%), учащение мочеиспускания 2% (1%), периферические отеки 2% (1%), диспноэ 1% (0%).

Неблагоприятные эффекты, отмеченные в этих клинических испытаниях по меньшей мере у 1% пациентов, получавших миртазапин, и наблюдавшиеся реже, чем в группе плацебо: головная боль, инфекция, боль в груди, сердцебиение, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тошнота, диспепсия, диарея, метеоризм, понижение либидо, гипертензия, фарингит, ринит, потливость, амблиопия, тиннит, извращение вкуса.

Усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС и седативное действие анксиолитиков бензодиазепиновой структуры.

Не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после их отмены.

Индукторы или ингибиторы ферментов метаболизма могут изменять концентрацию миртазапина в крови.

У здоровых добровольцев индуктор цитохрома P450 — фенитоин (200 мг ежедневно) — при одновременном приеме с миртазапином (30 мг ежедневно) повышал клиренс миртазапина в 2 раза, что приводило к снижению плазменной концентрации миртазапина на 45%.

Карбамазепин — индуктор цитохрома P450 (по 400 мг дважды в день) — при одновременном приеме с миртазапином (по 15 мг дважды в день) повышал клиренс миртазапина в 2 раза, что приводило к снижению плазменной концентрации миртазапина на 60%. В случае назначения фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночного метаболизма (например рифампицина) пациентам, находящимся на лечении миртазапином, может потребоваться увеличение дозы миртазапина.

Циметидин — слабый ингибитор CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 — при приеме здоровыми добровольцами (по 800 мг дважды в день) совместно с миртазапином (30 мг ежедневно) повышал AUC миртазапина в равновесном состоянии более чем на 50%. Доза миртазапина может быть снижена с началом сопутствующего лечения циметидином или повышена, когда лечение циметидином будет закончено.

У здоровых добровольцев прием мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (по 200 мг дважды в день в течение 6,5 дня) и однократной дозы миртазапина приводил к повышению Cmax и AUC миртазапина примерно на 40 и 50% соответственно.

Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении миртазапина с такими сильными ингибиторами CYP3A4, как азоловые противогрибковые средства, ингибиторы ВИЧ-протеазы, эритромицин и нефазодон.

Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности миртазапина.

Миртазапин (30 мг/сут) в равновесном состоянии вызывал небольшое, но статистически значимое повышение МНО у здоровых добровольцев, получавших варфарин. Рекомендуется мониторировать МНО в случае одновременного лечения варфарином и миртазапином.

Симптомы: заторможенность, сонливость, дезориентация, тахикардия, галлюцинации, увеличение или снижение АД.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая и поддерживающая терапия.