Азенапин (МНН)

Обладает высокой аффинностью к многочисленным рецепторам, в т.ч. к серотониновым 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆ и 5-HT₇ (константы диссоциации K_i = 2,5; 4,0; 0,06; 0,16; 0,03; 1,6; 0,25 и 0,13 нМ), дофаминовым D₁, D₂, D₃ и D₄-рецепторам (K_i = 1,4; 1,3; 0,42 и 1,1 нМ), α₁ и α₂-адренорецепторам (K_i = 1,2 нМ), гистаминовым Н₁-рецепторам (K_i = 1,0 нМ) и умеренной аффинностью к Н₂-рецепторам (K_i = 6,2 нМ). Практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (K_i = 8128 нМ для М₁-холинорецепторов). Антипсихотическое действие опосредовано, как полагают, влиянием на D₂ и 5-HT_2A-рецепторы. In vitro азенапин действует как антагонист этих рецепторов.

Фармакокинетика

При сублингвальном применении азенапин быстро абсорбируется, Tmax достигается в течение 0,5–1,5 ч. После однократного применения в дозе 5 мг Cmax — примерно 4 нг/мл, абсолютная биодоступность — 35%. Двукратное повышение дозы (с 5 до 10 мг) дважды в день приводит к повышению экспозиции в 1,7 раза. Абсолютная биодоступность при проглатывании очень мала (<2% при пероральном приеме в форме таблеток). Связывание с белками плазмы — 95% (с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином). Быстро распределяется, Vd — примерно 20–25 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 3 дней при ежедневном приеме 2 раза в сутки. Основные пути метаболизма — глюкуронизация и окислительный метаболизм с участием изоферментов цитохрома Р450 (преимущественно CYP1A2). T_1/2 — примерно 24 ч. После приема однократной дозы [¹⁴C]-меченого азенапина выводится около 90% дозы (примерно 50% c мочой, 40% с фекалиями). Около 50% циркулирующих в плазме веществ были идентифицированы: преобладающим метаболитом был азенапин-N⁺-глюкуронид; среди других — N-дезметилазенапин, N-дезметилазенапин N-карбамоил глюкуронид и неизмененный азенапин (в меньших количествах).

Курение.Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курение (индуцирует CYP1A2) не влияет на клиренс азенапина у курящих людей. Перекрестное исследование с участием здоровых курящих мужчин (N=24) показало, что однократный прием азенапина сублингвально одновременно с курением не влиял на фармакокинетику азенапина.

Пища.Перекрестное исследование с участием здоровых мужчин (N=26) показало, что прием пищи непосредственно перед сублингвальным применением азенапина снижал его экспозицию на 20%; при приеме пищи через 4 ч экспозиция снижалась на 10%.

Вода.Потребление воды через несколько (2–5) минут после приема азенапина приводит к снижению его экспозиции (не следует принимать пищу и жидкость в течение 10 мин после приема азенапина).

При проведении клинических испытаний азенапина изучали эффект приема воды в различные моменты времени (2, 5, 10 и 30 мин) после приема 10 мг азенапина сублингвально у 15 здоровых мужчин. Было установлено, что экспозиция азенапина при приеме воды через 10 мин после азенапина была эквивалентна наблюдающейся при приеме воды через через 30 мин, но при приеме через 2 мин — снижена на 19%, через 5 мин — на 10%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. При однократном приеме 5 мг азенапина сублингвально у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В, N=16) экспозиция азенапина была на 12% выше, чем у людей с нормальной функцией печени (n=8); коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh С, N=6) экспозиция азенапина была в среднем в 7 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени; азенапин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек. После однократного приема азенапина в дозе 5 мг его экспозиция была сходна при различной степени почечной недостаточности (N=24) и у здоровых субъектов (N=8); коррекция дозы не требуется. Эффект нарушения функции почек на экскрецию метаболитов и влияние диализа на фармакокинетику азенапина не исследовали.

Пожилой возраст. У пожилых пациентов с психозом (N=96) в возрасте старше 65 лет (65–85 лет) концентрации азенапина были выше в сравнении с таковыми у молодых пациентов (в среднем на 30–40%), а экспозиция в отдельных случаях была выше в 2 раза. Популяционный фармакокинетический анализ показал снижение клиренса при увеличении возраста, предполагающее повышение экспозиции у пожилых людей на 30%.

Пол. Различий фармакокинетики у женщин и мужчин не наблюдалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность.В исследованиях на мышах линии CD-1 при введении животным азенапина п/к в дозах, обеспечивающих плазменные уровни (AUC), в 5 раз превышающие ожидаемые у человека при приеме максимальной дозы (10 мг дважды в день), у самок мышей была повышена частота возникновения злокачественных лимфом. При дозах, эквивалентных 1,5 МРДЧ, этот эффект не проявлялся. Значимость этих результатов для человека неизвестна. Не отмечалось повышение частоты обнаружения других опухолей у самок мышей. У самцов мышей не зафиксировано повышение частоты возникновения никаких новообразований.

В исследованиях у крыс линии Sprague-Dawley с использованием азенапина п/к в дозах, создающих плазменные уровни (AUC), в 5 раз превышающие ожидаемые у человека при приеме максимальной дозы, не выявлено канцерогенного действия.

Мутагенность. Азенапин не проявлял генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo.

Влияние на фертильность.В исследованиях на крысах не выявлено влияния на фертильность при введении азенапина внутрь в дозах до 11 мг/кг дважды в день (в 10 раз выше МРДЧ, в пересчете на мг/м²).

Клинические исследования

Шизофрения

Эффективность азенапина в лечении шизофрении у взрослых была оценена в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных (6-недельных) клинических исследованиях с фиксированной дозой и актив-контролируемом (галоперидол, рисперидон и оланзапин) исследовании при обострении шизофрении.

Биполярное расстройство

Эффективность монотерапии азенапином при лечении острых маниакальных или смешанных состояний, ассоциированных с биполярным расстройством (как с психотическими аффектами, так и без них), была подтверждена в двух 3-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых и в актив-контролируемом (оланзапин) исследовании.

Эффективность азенапина в качестве дополнительной терапии при острой мании установлена в одном 12-недельном плацебо-контролируемом испытании (с оценкой через 3 нед) у взрослых для купирования маниакального или смешанного эпизода у пациентов с биполярным расстройством (как с психотическими аффектами, так и без них), частично отвечающих на монотерапию литием или вальпроатом через 2 нед лечения.

Гиперчувствительность.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

В исследованиях на животных азенапин вызывал увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей при дозах сходных или меньших, чем рекомендуемые клинические дозы. В этих исследованиях не наблюдалось повышение частоты структурных аномалий на фоне азенапина.

Так, азенапин не проявлял тератогенных свойств в исследованиях репродукции у крыс и кроликов при в/в введении в дозах до 1,5 мг/кг у крыс и 0,44 мг/кг у кроликов. Эти дозы эквивалентны 0,7 и 0,4 МРДЧ (по 10 мг дважды в сутки сублингвально, в пересчете на мг/м²) соответственно. Плазменные уровни азенапина и AUC у кроликов при наивысшей тестируемой дозе в 2 раза превышали наблюдающиеся у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы.

В исследовании у крыс, получавших азенапин в/в в дозах 0,3; 0,9 и 1,5 мг/кг/сут (0,15; 0,4 и 0,7 МРДЧ) с 6-го дня беременности по 21-й день после родов, отмечалось увеличение постимплантационных потерь и ранняя смерть детенышей при всех дозах, тогда как снижение последующей выживаемости и массы тела детенышей — при двух высших дозах. Увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей также были отмечены, если беременные крысы получали азенапин перорально.

Нетератогенные эффекты. При воздействии антипсихотических средств на плод в III триместре беременности имеется риск развития у новорожденного экстрапирамидных расстройств и/или симптомов отмены. Имеются сообщения об ажитации, гипертензии/гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях при кормлении у таких новорожденных. Эти осложнения варьируют по тяжести: от самокупирующихся до требующих интенсивной поддерживающей терапии и длительной госпитализации.

Эффект азенапина на роды и родоразрешение у человека неизвестен.

Азенапин экскретируется в молоко крыс в период лактации. Неизвестно, экскретируется ли азенапин или его метаболиты в молоко человека. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (≥5% и наблюдавшимися по крайней мере в 2 раза чаще при приеме азенапина в сравнении с плацебо) у пациентов с обострением шизофрении были следующие: акатизия, оральная гипестезия, сонливость. Профиль безопасности азенапина при поддерживающей терапии сходен с таковым при лечении обострения шизофрении.

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (≥5% и наблюдавшимися по крайней мере в 2 раза чаще при приеме азенапина в сравнении с плацебо) при монотерапии острого маниакального или смешанного эпизодов при биполярном аффективном расстройстве были следующие: сонливость, головокружение, экстрапирамидные симптомы за исключением акатизии, увеличение массы тела; при применении в качестве дополнительной терапии при биполярном расстройстве — сонливость и оральная гипестезия.

Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования частоты возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Также приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

Шизофрения

В таблице 1 представлены побочные эффекты, которые наблюдались у больных шизофренией, получавших азенапин сублингвально в диапазоне доз от 5 до 10 мг дважды в день (указаны неблагоприятные эффекты, которые отмечались с частотой ≥2% и превышали по частоте плацебо) при проведении краткосрочных плацебо-контролируемых премаркетинговых испытаний (три 6-недельных испытания с фиксированной дозой и одно — с гибкой дозой).

Прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов 9% пациентов, получавших азенапин, и 10% — в группе плацебо.

Из перечисленных в таблице 1 побочных эффектов дозозависимым эффектом была акатизия.

Таблица 1

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при терапии азенапином, при лечении больных шизофренией (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

^* - Включено также исследование с гибкими дозами (N=90)

¹ - Акатизия включает: акатизию и гиперкинезию.

² - Экстрапирамидные симптомы включают: дистонию, движение глазного яблока, дискинезию, позднюю дискинезию, мышечную ригидность, паркинсонизм, тремор, экстрапирамидные расстройства (кроме акатизии).

³ - Сонливость включает: сонливость, седацию, гиперсомнию.

Биполярное расстройство (монотерапия)

Ниже (табл. 2) представлены результаты краткосрочных плацебо-контролируемых испытаний (два 3-недельных испытания с гибкой дозой), в которых пациенты с манией получали азенапин сублингвально в дозах 5 или 10 мг дважды в день.

Примерно 10% (38/379) пациентов, получавших азенапин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 6% (12/203), получавшими плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, ассоциированными с прекращением лечения (отмечались по крайней мере у 1% пациентов и по крайней мере в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо), были тревога (1,1%) и оральная гипестезия (1,1%), в сравнении с плацебо (0%).

Биполярное расстройство (дополнительная терапия)

В таблице 2 представлены также данные 12-недельных плацебо-контролируемых испытаний (с оценкой эффективности через 3 нед) у взрослых пациентов с манией, получавших азенапин сублингвально в дозах 5 или 10 мг дважды в день в качестве дополнительной терапии к литию или вальпроату.

Примерно 16% (25/158) пациентов прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 11% (18/166), получавшими плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, ассоциированными с прекращением лечения (отмечались по крайней мере у 1% пациентов и по крайней мере в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо), были депрессия (2,5%), мысли о суициде (2,5%), усугубление мании (1,9%), инсомния (1,9%), депрессивные симптомы (1,3%).

В таблице 2 представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥2% и превышавшие по частоте плацебо у пациентов с биполярным расстройством, получавших азенапин либо в качестве монотерапии, либо в качестве дополнительной терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при терапии азенапином, при лечении больных с биполярным расстройством (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

^* - Исследование с гибкими дозами.

¹ - Экстрапирамидные симптомы включают: дистонию, блефароспазм, кривошею, дискинезию, позднюю дискинезию, мышечную ригидность, паркинсонизм, нарушение походки, маскообразное лицо, тремор (исключая акатизию).

² - Сонливость включает: сонливость, седацию, гиперсомнию.

Дистония — класс-эффект антипсихотических ЛС. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения мышц могут отмечаться у чувствительных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Повышенный риск острой дистонии наблюдается у мужчин и в молодых возрастных группах.

Экстрапирамидные симптомы. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании были использованы: SAS — шкала Simpson-Angusдля оценки экстрапирамидных симптомов, BAS — шкала акатизии Барнса (Barnes Akathisia Scale), AIMS — шкала аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale).

Другие эффекты. Оральная гипестезия и парестезия могут наблюдаться непосредственно после приема азенапина и обычно разрешаются в течение 1 ч.

Отклонения лабораторных показателей.В краткосрочных исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании не было выявлено клинически значимых изменений уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов, печеночных трансаминаз, пролактина (по сравнению с исходными значениями), креатинфосфокиназы.

Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки азенапина

С частотой ≥0,1% и <1% отмечались: тахикардия, транзиторная блокада ножки пучка Гиса, анемия, нарушение аккомодации глаз, оральная гипестезия, глоссодиния, отек языка, гипонатриемия, дизартрия; с частотой <0,1% — тромбоцитопения, реакции идиосинкразии на препарат.

Постмаркетинговый опыт

Выраженные реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек языка и гортани (фарингеальный отек).

Риск, связанный с использованием азенапина в сочетании с другими ЛС, не был тщательно изучен. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме азенапина с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем. Поскольку азенапин является антагонистом α₁-адренорецепторов, потенциально он может вызывать гипотензию, а также усиливать эффект некоторых антигипертензивных средств.

Одновременное применение азенапина с субстратами изофермента CYP2D6. В исследованиях in vitroпоказано, что азенапин — слабый ингибитор CYP2D6. После одновременного приема декстрометорфана (субстрат CYP2D6) и азенапина здоровыми добровольцами измерялось отношение декстрорфан/декстрометорфан (DX/DM) в качестве маркера активности CYP2D6. Свидетельством ингибирования CYP2D6 являлось снижение отношения DX/DM до 0,43 при приеме азенапина по 5 мг дважды в день. В том же исследовании прием пароксетина 20 мг/сут приводил к снижению отношения DX/DM до 0,032. В отдельном исследовании совместный однократный прием 75 мг имипрамина и однократной дозы 5 мг азенапина не влиял на плазменные концентрации метаболита дезипрамина (субстрата CYP2D6). Таким образом, in vivo азенапин оказывается более слабым ингибитором CYP2D6. Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора CYP2D6) во время приема азенапина 15 здоровыми мужчинами по 5 мг дважды в день привело к почти 2-кратному увеличению экспозиции пароксетина. Азенапин может усиливать ингибирующий эффект пароксетина на собственный метаболизм.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении азенапина с ЛС, которые являются субстратами или ингибиторами CYP2D6.

При совместном приеме с вальпроевой кислотой и литием азенапин не влияет на их концентрации в плазме крови.

Симптомы:в премаркетинговых клинических исследованиях с участием более 3350 пациентов и здоровых людей было зафиксировано 3 случая острой передозировки у больных. Самая высокая доза азенапина составляла 400 мг, отмеченные побочные реакции включали ажитацию и спутанность сознания.

Лечение: поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции. В случае гипотензии и сосудистого коллапса — в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков (эпинефрин и дофамин не должны использоваться, т.к. бета-стимуляция может усугубить гипотензию в условиях вызванной азенапином альфа-блокады). В случае тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Специфический антидот неизвестен.